Rimozione delle Catecolamine

1. Diffondere fuori dallo spazio sinaptico ed entrare nel circolo ematico

2. Essere ricatturata nella fibra presinaptica (reuptake)

3. Essere metabolizzata nello spazio sinaptico dalle COMT

4. Essere ossidata dalle MAO dei mitocondri neuronali

DEGRADAZIONE METABOLICA DELLE CATECOLAMINE
· Le catecolamine endogene ed esogene vengono metabolizzate da due classi di enzimi principali:

MAO
(monoaminossidasi)
· All'interno delle cellule legate alla superficie delle membrane mitocondriali
· Abbondanti nelle terminazioni nervose, fegato, epitelio intestinale
· Ossidano anche DOPAMINA e SEROTONINA 

COMT
(catecolo-O-metiltransferasi
· All'interno delle cellule NEURONALI e non
· Agiscono su molti substrati: le catecolamine e i loro prodotti deaminati

FARMACI SIMPATICOMIMETICI
CATECOLAMINE
Azione diretta

Adrenalina 
Noradrenalina 
Isoproterenolo 
Dopamina 
Dobutamina 

AMINE NON CATECOLICHE
Azione diretta

Fenilefrina 
Metossamina 
Metaproterenolo 
Terbutalina 
Albuterolo 
Clenbuterolo 
Clonidina
Medetomidina

Adrenalina 
Azione agonista adrenergica mista (a e b)

* Liberata dalla midollare del surrene 

* Inefficace se somministrata per via orale 

* Effetti sul sistema cardiovascolare 


Effetti sul sistema cardiovascolare e sulla pressione sanguigna

• Agente pressorio più potente

• Effetto inotropo e cronotropo positivo (b1) con conseguente aumento della gittata

• Costrizione arteriole cute e visceri (a)

• Dilatazione vasi muscoli scheletrici

• Sistema respiratorio: broncodilatazione (b2)

• Sistema G.I.: contrazione degli sfinteri, rilasciamento dei muscoli

• Muscolatura liscia uterina: rilasciamento in avanzata gravidanza e durante il parto

• Inibizione minzione durante le risposte "attacca o fuggi"

• Pupille dilatate, contrazione membrana nittitante, diminuzione pressione intraoculare

• SNC: Tensione, ansia, cefalea, tremori

Effetti metabolici

• Aumento del metabolismo (calorigenica)

• Effetto iperglicemizzante per aumento glicogenolisi nel fegato nei muscoli scheletrici e nel cuore (b2), aumento liberazione glucagone (b2) e ridotta liberazione di insulina (a2)

• Aumento lipolisi (b3)

Usi clinici delle catecolamine in Medicina Veterinaria

• Anestesia locale:(A 1:100.000)

• Emostasi locale: (A 1:100.000-1:20.000) applicazione topica nell'epistassi, estrazioni dentali, chirurgia oftalmica …

• Shock anafilattico : (A per via parenterale)

• Broncospasmo: agonisti b2

• Arresto cardiaco o shock: (ISO, A, DA, dobutamina)

Farmacocinetica delle catecolamine

• A e NA non vengono assorbite per via orale

• Rapidamente ossidate e coniugate nel tratto G.I. e nel fegato

• Prontamente assorbite sottoforma di aerosol e dopo somministrazione parenterale

• Dopo tale somministrazione sono metabolizzate dalle MAO e dalle COMT, coniugate ed escrete per via renale

Effetti tossici delle catecolamine

• Le catecolamine sono molto potenti, un'overdose può produrre aritmie (tachicardia, fibrillazione)

• Le aritmie sono potenziate da condizioni di ipertiroidismo, anestetici alogenati e tiobarbiturici

• Emorragie cerebrali (ipertensione)

• Necrosi locale nel sito di iniezione

Dopamina 
Vasi sanguigni 
renali
mesenterici
cerebrali
coronarie
epatici

Mi da
Vasodilatazione mediate dall'attivazione di recettori dopaminergici


Usi clinici della dopamina
Effetti:
Vasodilatazione arterie renali
­ flusso ematico renale
­ filtrazione glomerulare
­ secrezione di sodio


Usi clinici:
Shock ipovolemico
Insufficienza renale acuta
Tossicità da barbiturici


Dobutamina 

· Catecolamina sintetica con attività agonista sui recettori b1 

· Aumento della gittata cardiaca con modesti cambiamenti della frequenza e non accresce il fabbisogno di ossigeno 

Usi clinici insufficienza cardiaca congestizia

Non catecolamine
Azione diretta

Fenilefrina

Metoxamina 
Su alfa1

Decongestionanti nasali
Tachicardia sopraventricolare

Agonisti adrenergici a2
Azione diretta

Demetomidina

Medetomidina

Agenti che riducono il tono simpatico a livello centrale (sedativi, analgesici)
Agonisti adrenergici b2
Azione diretta
Metaproterenolo

* Terbutalina 

* Albuterolo 

* Clenbuterolo 

Metaproterenolo 

Broncodilatatore
Resiste alle COMT

Efficace per via orale

Lunga durata d'azione

Via orale o inalatoria

Terbutalina

Non è una catecolamina

* Resiste alle COMT

* Lunga durata d'azione

* Somministrazione orale, sottocutanea e inalatoria 

* Broncodilatatore, riduzione contrazioni nel parto prematuro 

Ritodrina 

Agente tocolitico

* Rilascia la muscolatura liscia dell'utero gravido

* Trattamento del travaglio di parto prematuro

Uso illegale dei b2 agonisti in zootecnia

Clembuterolo
Cimaterolo 
MASSE MUSCOLARI
- RIDUZIONE DEL GRASSO CORPOREO


FARMACI ATTIVI SULLE TERMINAZIONI NORADRENERGICHE
FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI DI NA

• a-METILTIROSINA: blocca la tirosina idrossilasi (non usata clinicamente)

• CARBIDOPA: inibisce la DOPA- decarbossilasi (usata nel trattamento del Morbo di Parkinson (con la L-DOPA))

• METILDOPA: è captata dalle terminazioni nervose, decarbossilata e idrossilata, è trasformata nel falso trasmettitore a-metilnoradrenalina.

• a-metilnoradrenalina non è degradata dalle MAO

• spiazza la NA dalle vescicole sinaptiche

• è meno attiva della NA sui recettori a1 (< vasocostrizione)

• è più attiva sui recettori a2 (attivazione del feedback inibitorio e diminuzione del rilascio del neurotrasmettitore) Þ EFFETTO IPOTENSIVO

• effetto collaterale: sedazione

Farmaci che alterano l'accumulo vescicolare di NA

• RESERPINA: blocca il trasportatore responsabile dell'accumulo della NA all'interno delle vescicole

• Il trasmettitore si accumula nel citoplasma dove è degradato dalle MAO.

• Il contenuto di NA si riduce finché la trasmissione sinaptica è bloccata.

• Potrebbe essere impiegata come antiipertensivo ma gli effetti a livello centrale (depressione) sono piuttosto gravi.

• E' bloccata anche la trasmissione della 5-HT e della dopamina

Farmaci che influiscono sulla liberazione della NA

• Impediscono l'esocitosi (farmaci bloccanti i neuroni adrenergici) (guanetidina, bretilio)

• Stimolano la liberazione della NA in assenza del potenziale d'azione (farmaci ad azione simpaticomimetica indiretta)

• Agonisti e antagonisti dei recettori pre-sinaptici (agonisti a2)

• Aumentano o diminuiscono la quantità di NA disponibile (IMAO)

• Farmaci bloccanti i neuroni adrenergici

• Guanetidina, bretilio

• meccanismo d'azione molto complesso.

• Guanetidina: è captata selettivamente dalla terminazione nervosa per mezzo dell'uptake e accumulata all'interno delle vescicole sinaptiche (rimpiazza anche la NA)

• Le vescicole sono incapaci di fondersi con la membrana cellulare, impedendo il processo di esocitosi.

• Bretilio: meccanismo non chiaro

• Blocca il rilascio di NA (non svuota i depositi vescicolari)

• Effetto anestetico locale sul terminale adrenergico

• usato in alcune aritmie

Farmaci ad azione simpaticomimetica indiretta

• TIRAMINA, AMFETAMINA, EFEDRINA

• Hanno una struttura chimica simile alla NA

• Vengono captati selettivamente dalla terminazione nervosa per mezzo dell'uptake e accumulati all'interno delle vescicole sinaptiche (spiazzano la NA dalla vescicola)

• La NA passa dalle vescicole al citosol, dove una piccola quota è degradata dalle MAO, il resto sfugge dalla terminazione con un processo di diffusione facilitata e va ad agire sui recettori post-sinaptici

• L'effetto di queste sostanze è potenziato dagli IMAO, che può portare a ipertensione grave

• Effetti sul SNC (capacità di liberare NA, dopamina, 5-HT)

• Effetti periferici: broncodilatazione, pressione arteriosa, vasocostrizione periferica, tachicardia…)

• Efedrina (decongestionante nasale)

Farmaci che inibiscono la ricaptazione di NA (uptake)

• ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA): azione centrale, effetti periferici (tachicardia e aritmie cardiache)

• COCAINA: effetti centrali (euforia ed eccitazione), potenziamento del sistema simpatico: tachicardia e pressione arteriosa

Antagonisti a2
Yohimbina - usata per antagonizzare l'effetto sedativo della xilazina 

Atipamezolo -usata per antagonizzare l'effetto sedativo della medetomidina 

Usi clinici degli antagonisti a

• ipertensione: doxazosina

• Shock: fenossibenzamina

• feocromocitoma: fenossibenzamina

• Antagonismo anestesia: Yohimbina per la xilazina, Atipamezolo per la Medetomidina

• Ritenzione urinaria gatto: terazosina

Antagonisti recettoriali b
Non selettivi
(b1 e b2 antagonisti)
Propranololo
Timololo
Labetalolo
Nadololo

Selettivi
b1 antagonisti)
Metaprololo
Atenololo
(b2 antagonisti)
Butoxamina 


IMPIEGO DEGLI ANTAGONISTI b ADRENERGICI SISTEMA CARDIOVASCOLARE
IPERTENSIONE: gittata cardiaca, produzione di renina (RENE)
ANGINA PECTORIS (discrepanza tra richiesta e apporto di ossigeno al cuore) DOPO INFARTO MIOCARDICO: protezione nei confronti delle aritmie e del reinfarto
ARITMIE CARDIACHE: ¯ frequenza, ¯ velocità di depolarizzazione, rallentano la conduzione 
atriale, la conduzione A-V 

ALTRI IMPIEGHI

• GLAUCOMA: Timololo usato in gocce oftalmiche. Ha minori effetti collaterali degli agonisti muscarinici

• STATI D'ANSIA: per controllare i sintomi somatici associati all'iperattività simpatica, quali il tremore e le palpitazioni

EFFETTI COLLATERALI

• BRONCOCOSTRIZIONE: grave rischio per i pazienti asmatici

• IPOGLICEMIA (blocco dei b2 epatici)

• FATICA FISICA (ridotta gittata cardiaca e ridotta perfusione dei muscoli durante l'attività fisica)

• ESTREMITA' FREDDE (blocco della vasodilatazione mediata dai recettori b nei vasi cutanei)

CARAZOLOLO
Eventi stressanti di vario genere, quali il parto, il trasporto o il raggruppamento degli animali, possono alterare l'attività del sistema nervoso simpatico, portando ad un'eccessiva liberazione di catecolamine. La conseguente stimolazione dei beta-recettori determina l'alterazione di numerose funzioni fisiologiche, con ripercussioni sulla salute e sulle produzioni degli animali. 
Effetti negativi conseguenti all'alterazione del Simpatico

• Rilasciamento della muscolatura uterina

• Alterazioni del metabolismo

• Disturbi cardiaci

IL CARAZOLOLO È UN BETA-BLOCCANTE, CHE FISSANDOSI TRAMITE UN LEGAME REVERSIBILE AI RECETTORI BETA-ADRENERGICI, NE OSTACOLA L'ATTIVAZIONE DA PARTE DELL'ADRENALINA E DELLA NORADRENALINA.
IL CARAZOLOLO SVOLGE COSI UN'AZIONE ANTAGONISTA NEI RIGUARDI DELLE CATECOLAMINE ED ANNULLA GLI EFFETTI NEGATIVI LEGATI AD UNA LORO ECCESSIVA LIBERAZIONE. 

Stress 
Il carazololo va somministrato per via intramuscolare 1/2 ora prima del trasporto o della costituzione dei nuovi gruppi.

Facilitazione al parto 
Somministrare carazololo per via endovenosa o intramuscolare quando si manifestano i primi segni di preparazione al parto (es.: nervosismo, rilassamento dei muscoli sacro-ischiatici, ecc.).

Facilitazione all'espulsione della placenta 
Somministrare carazololo per via intramuscolare immediatamente dopo il termine del parto o delle manualitò ostetriche. L'espulsione della placenta averrà entro 10- 12 ore.

Avviamento delle primipare alla mungitura meccanica 
Il carazololo va somministrato 1/2 era prima della mungitura per via intramuscolare In generale l'addestramento è completo dopo 2-3 somministrazioni.

Miglioramento del tasso di fecondazione 
Somministrare il carazololo per via endovenosa immediatamente prima dell'inseminazione artificiale.