Anomalie del numero di cromosomi

POLIPLOIDIE

TRIPLOIDIE

Cause:
- fecondazione di un'ovocellula con 2 spermatozoi (DISPERMIA);
- fusione di un'ovocellula con un globulo polare e successiva fecondazione da parte di uno spermatozoo;
- anomalie meiotiche :
o non disgiunzione meiotica con formazione di spermatozoi diploidi;
o non disgiunzione meitico con formazione di ovocellule dipolidi.

TETRAPLOIDIE

Cause:
- non disgiunzione mitotica nello sviluppo precoce dell'embrione;
- fusione di due zigoti diploidi.

SINDROME DI DOWN

Cause:
- non disgiunzione meiotica primaria (95% dei casi):
o in prima divisione meiotica (75% dei casi);
o in seconda divisione meiotica (25% dei casi);
o 80% dei casi materna;
o 20% dei casi paterna;
- aberrazioni cromosomiche (circa 5% dei casi):
o traslocazione robertsoniana 14/21;
§ nel 50% dei casi, anomalia de novo nella meiosi di uno dei genitori;
§ nel 50% dei casi, già presente ("familiare");
o isocromosoma 21;
§ traslocazione robertsoniana omologa, che coinvolge le braccia lunghe di 2 cromosomi 21;
- mosaicismo (2-4% dei casi) ; 47,XY [10]+ 21/46,XY [10];
o accidente postzigotico su zigote già trisomico;
o accidente postzigotico su zigote normale:
o concepimento trisomico (non disgiunzione meiotica) seguita, nell'embrione, dalla perdita del cromosoma soprannumerario in alcune cellule durante le mitosi
- trisomia parziale; 
- traslocazione reciproca del braccio lungo del cromosoma 21 (trec 21q22.2).

Geni coinvolti:
- DYRK→ Kinasi nel 21q
o sovraespressione→ anomalie nell'apprendimento e nella memorizzazione;
- APP→ amiloide ß
o sovraespressione→ sintomi tipo Alzheimer.


TRISOMIA 18 (SINDROME DI EDWARDS)
47,XY,+18
Incidenza:
- 95% muore prima della nascita;
- 5% nascono (1 su 6000 nati);
o 50% muore alla nascita;
o solo il 5% arriva a 12 mesi.

Cause:
- non disgiunzione meiotica (95% dei casi);
o 90% materna
- mosaicismo
- trisomia parziale da traslocazione reciproca (5% dei casi).

TRISOMIA 13 (SINDROME DI PATAU)
47,XY,+13
Incidenza:
- 1 su 10000

Cause:
- non disgiunzione meiotica (95% dei casi);
- trisomia parziale da traslocazione reciproca (20% dei casi).


MONOSOMIA X (SINDROME DI TURNER)
45,X
Incidenza:
- 1-2% degli zigoti;
o 99% dei casi esita in aborto;
o da 1 a 2000 a 1 a 3000 nati.

Cause:
- monosomia (50% dei casi):
o non disgiunzione mitotica precoce nell'embrione;
o non disgiunzione meiotica;
o 60-80% dei casi paterna
- mosaico (30-40% dei casi);
o 45,X/46,XX
o 45,X/46,XY→sviluppano con facilità un Gonadoblastoma
- anomalie di struttura del cromosoma X (10-20% dei casi):
o delezione parziale o totale del braccio corto della X
o isocromosoma (46,X,i [Xq].

Geni coinvolti:
- SHOX→fattore di trascrizione espresso negli arti dell'embrione ?ritardo strutturale;
o Estremità distale del braccio corto dei cromosomi X ed Y (regione pseudoautosomale).

Imprinting parentale:
- Turner per monosemia materna (ricevono la X dal padre):
o migliore cognizione sociale
o QI più alto
§ Regione della X che forse non subisce in attivazione.

SINDROME DI KLINEFELTER
47,XXY
Incidenza:
- il 50% dei casi esita in aborto;
- da 1 a 500 a 1 a 1000.

Cause:
- non disgiunzione meiotica materna (50% dei casi);
o aumenta con l'età della madre;
- mosaicismo (15% dei casi).

48,XXXY
49,XXXXY
Fenotipo maschile
Il grado di deficit intellettuale e di anomalie fisiche aumenta all'aumentare delle X

TRISOMIA DELLA X
47,XXX
Cause:
- non disgiunzione meiotica materna (90% dei casi);
o l'incidenza aumenta con l'età della madre.

QUADRISOMIA DELLA X
48,XXXX
PENTASOMIA DELLA X
49,XXXXX
Ciascun cromosoma X aumenta il grado di ritardo mentale e delle anomali fisiche.

SINDROME 47,XYY
Cause:
- non disgiunzione meiotica paterna.

MASCHI XX
Cause:
- Sindrome Pseudo-Klinefelter (46,XX);
o sesso maschile - cariotipo femminile
o Causa : crossing-over tra X ed Y nella regione sottostante la regione pseudo autosomale nnella Y nel corso della meiosi maschile con coinvolgimento del gene SRY (Sex-determining region) ? il gene SRY passa dalla Y alla X ? la discendenza femminile che riceve la X ha sesso maschile con cariotipo XX mentre la discendenza maschile che eredita la Y senza il gene SRY diventa femmina con cariotipo XY.

FEMMINE XY
Cause:
- Mutazione con perdita di funzione del gene SRY (46,XY);
o sesso femminile - cariotipo maschile - 
- Mutazione del gene SOX9 (46,XY).

ANOMALIE DELLA STRUTTURA DEI CROMOSOMI
Perdita o duplicazione di porzioni di cromosomi durante la formazione dei gameti.

Dosaggio genetico: 
Anomalie :
- equilibrate;
- non equilibrate.

Cause:
- Crossing-over ineguale;
- Rottura cromosomica:
o Riparazione
o Persistenza
o Riparazione non adeguata
§ Cause della rottura: AGENTI CLASTOGENI :
· Radiazioni ionizzanti
· Infezioni virali
· Prodotti chimici.

DELEZIONI
Tipi:
- Terminali: ABCDEFG→ABCDE;
- Interstiziali: ABCDEFG→ABEFG.

Classificazione:
- delezioni visibili al microscopio senza bandeggio cromosomico;
o interessano molti geni
§ 46,XY,del (5p)→Sindrome Cri di chat
§ 46,XY,del (4p)→Sindrome Wolf-Hirschhorn
§ 46,XY,del (18p)
§ 46,XY,del (18q)
§ 46,XY,del (13q)
- delezioni visibili con bandeggio cromosomico;
- delezioni non visibili al microscopio (MICRODELEZIONI)
o < 5Mb
o Tecnica FISH
o 15q11-q13→Sindrome di Prader-Willi
o 15q11-q13→Sindrome di Angelman.

SINDROMI DA GENI CONTIGUI
Microdelezioni
Microduplicazioni

DUPLICAZIONI
Trisomie parziali.

Cause:
- traslocazioni reciproche;
- crossing-over ineguale.

CROMOSOMI AD ANELLO

Delezione terminale di un cromosoma
↓
le estremità si fondono
↓                           ↓
non comprende il centromero                           comprende il centromero
↓                                                   ↓
il cromosoma si perde                il cromosoma partecipa alla divisione cellulare
                                                                  ↓
                                                             crea difficoltà alla meiosi e può essere perso
                                 ↓
                                 monosomia e mosaicismo

ISOCROMOSOMA
Cause:
- errore di divisione;
o divisione perpendicolare all'asse abituale di divisione;
- traslocazione robertsoniana tra cromosomi omologhi acrocentrici;
o traslocazione robertsoniana di due cromosomi 21.


MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI (MAD)
Definizione: si definiscono autosomiche dominanti le malattie monofattoriali i cui geni mutati sono portati dagli autonomi.
L'allele mutato è dominante sull'allele selvaggio (non mutato). La malattia può perciò esprimersi sia in omozigosi dominante che in eterozigosi. Una sola copia del gene è sufficiente per esprimere la malattia. Più raramente, il modello autosomico dominante può essere dovuto a una coppia di geni, le cui mutazioni dominanti interagiscono in un meccanismo di doppia epistasi dominante.
Le frequenze di segregazione differenziano i diversi modelli genetici.
Meccanismi della dominanza.
L'espressione dominante può essere spiegata da vari meccanismi molecolari di effetto delle mutazioni.
Tre sono i più importanti:
- mutazioni con aumento di funzione: rispetto alla proteina fisiologica, la proteina codificata dall'allele mutato può essere amplificata, deregolata, tossica per la cellula o a funzione completamente nuova.
La grande maggioranza delle malattie autosomiche dominanti riconosce questo meccanismo patogenetico;
- mutazioni dominanti negative: in questo caso, il prodotto della codificazione dell'allele mutato interferisce con la funzione della proteina normale (es. nell'uomo, l'osteogenesi imperfetta, nella quale il collagene di tipo I è reso fragile dalla presenza di una molecola anormale all'interno della proteina multimerica);
- mutazioni con perdita di funzione: più raramente, una malattia autosomica dominante può derivare da una perdita di funzione del prodotto della codificazione di un gene, ma solo nel caso in cui la perdita provocata dal gene mutato nell'eterozigote non viene compensata dalla produzione di proteina normale del gene selvaggio (es. nell'uomo, l'ipercolesterolemia familiare). Generalmente questo tipo di mutazione interessa la malattie autosomiche recessive.
Trasmissione ereditaria.
La MAD può essere a carico sia di omozigoti dominanti che di eterozigoti. In molti casi di MAD, però, l'omozigote dominante è incompatibile con la vita.
Quasi sempre, perciò, le MAD sono a carico di eterozigoti.
Tra tutti gli accoppiamenti possibili, perciò, alcuni sono rarissimi se non inesistenti:
AA x AA,
AA x Aa,
AA x aa
L'incontro tra due eterozigoti è raro:
Aa x Aa.
L'accoppiamento che quasi sempre giustifica una MAD è tra l' eterozigote, malato, e il recessivo, normale:
Aa x aa.
Nelle MAD non esiste la figura del portatore sano. Escludendo infatti l'eccezione della penetranza incompleta, l'eterozigote è un individuo malato.
Nel meccanismo di doppia epistasi dominante, detta anche "Epistasi con azione dei due geni dominanti senza effetto cumulativo", l'uno o l'altro dei geni, se dominante, risulta essere epistatico sull'altro: quindi o il singolo gene A è epistativo su tutte le manifestazioni del singolo gene B o il singolo gene B è epistatico su tutte le manifestazioni del singolo gene A. Il rapporto dei fenotipi sarà 15:1, avremo cioè solo due fenotipi; l'epistasi si mostra nei 15 dove A o B è epistatico anche su bb e su aa rispettivamente: solo il doppio recessivo non subirà il processo di epistasi. Per questa forma è stata prospettata la teoria della duplicazione di un gene: in altri termini A e B sarebbero due geni indipendenti, ma uguali dal punto di vista funzionale poiché agiscono sullo stesso carattere.
Stima del rischio.
Nelle condizioni di MAD nelle quali la diagnosi è sicura, la stima del rischio per un figlio di una famiglia segregante può essere basata semplicemente sulle segregazioni mendeliane:

Nel caso di doppia epistasi dominante, la frequenza di segregazione malati/sani è di 15/1.
Caratteristiche genealogiche.
Le caratteristiche tipiche di un pedigree AD sono:
- sia i maschi che le femmine possono esprimere l'allele mutato e possono trasmetterlo sia ai figli maschi che alle femmine;
- in famiglie con fratrie numerose, maschi e femmine sono affetti con nuguale probabilità;
- escludendo le nuove mutazioni e la penetranza incompleta, ciascun individuo malato ha almeno uno dei due genitori malati (trasmissione VERTICALE nel pedigree); è possibile cioè la trasmissione maschio - maschio. La trasmissione diretta su tre generazioni è prova di MAD;
- nelle famiglie segreganti, il rapporto malati/sani è solitamente 1/1;
- se entrambi i genitori sono sani, tutti i figli sono sani.
Conseguenze collegate allo stato di eterozigosi degli individui malati. Negli individui eterozigoti la proteina normale codificata dal gene selvaggio svolge un'azione vicariante importante, non tale da impedire la malattia ma da attenuarne gli effetti o ritardarne la comparsa. Gli effetti principali sono:
- la malattia in eterozigosi è meno grave di quella in omozigosi dominante. Quasi mai provoca interruzione di gravidanza;
- in alcune MAD, alcuni individui portano la mutazione ma non presentano alcun segno di malattia (PENETRANZA INCOMPLETA).
Un individuo completamente sano può dunque portare l'allele mutato e trasmettere la malattia alla discendenza; tutto ciò da origine ad un "salto di generazione". La penetranza di un allele è definita dal rapporto "numero di eterozigoti malati/numero totale di eterozigoti".

La penetranza incompleta può essere spiegata:
o dalla condizione di eterozigosi, per la prevalenza del codificato dell'allele normale;

o per l'interazione sull'espressione dell'allele di geni modificatori;

o per l'interazione sull'espressione dell'allele di fattori ambientali endogeni;

o per variazioni stocastiche dell'espressione del gene mutato;

o può variare in funzione di vari parametri come l'età o il sesso.

- alcune MAD presentano ESPRESSIVITA' VARIABILE.
Un allele mutato può esprimersi con segni clinici differenti da un individuo a l'altro tre i membri di una stessa famiglia.
- la malattia può non essere congenita. Può esistere cioè una LATENZA CLINICA.

Fonte: appunti tratti da un corso della facoltà di Medicina Veterinaria di Pisa

Torna su